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供稿、供图：国产无码     编辑：田柳

近日，国产无码 梁建华教授所带领的团队在抗耐药菌药物研发领域取得重要进展，相关成果以“Dual-Targeting Ketolide-Quinolone Hybrids Overcome Erm-Mediated Resistant Pathogens via Ribosomal and DNA Gyrase Inhibition”为题发表于国际权威药化期刊《European Journal of Medicinal Chemistry》。该研究创新性地开发出能一种能同时靶向耐药菌核糖体和DNA Gyrase酶的新分子。

抗生素的广泛使用以及不合理用药已经导致细菌产生了非常严重的耐药性。大环内酯类抗生素是经典的蛋白质合成抑制剂，包括红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、泰利霉素等，广泛应用于临床。然而，临床耐药性的加剧极大地限制了其应用。因此开发出一种具有抗耐药菌新机制的大环内酯的任务迫在眉睫。

针对这一难题，梁建华团队通过在抗耐药菌大环内酯上不断迭代设计，在克拉霉素的11，12位引入侧链，连接不同长度的碳链以及喹诺酮末端基团合成多种化合物。与北京大学医学部的李耘研究员合作测试化合物的抗耐药菌活性，结果显示：在作用机制上有新的突破，并且相比于抗耐药菌药物—泰利霉素也有着很好的活性提升。

图1：文章中化合物的设计思路

通过机制研究，团队发现化合物能同时作用于核糖体以及DNA Gyrase，呈现双靶标效应。并且进一步验证了化合物能够使细菌不易引起耐药突变。

图2：通过选择耐药突变体来鉴定大环内酯类药物的细胞靶点。

团队通过使用分子对接的方法验证了化合物除了能作用于大环内酯和喹诺酮抗生素原有的靶点，还与核糖体和gyrase的新位点有额外的作用力。这项工作通过双靶标理性设计提供了一种应对抗生素耐药性的创新方法，并提供了抗耐药菌抗生素新的范例。

图3：化合物与核糖体和gyrase的分子对接图 

论文信息： Liu, R. C., Zhang, J. R., Ma, C. X., Liu, W. T., Wang, S. X., Liu, S. M., Li, Y., Li, Y. L., Ding, J., Guo, L. F., Yu, M. J., & Liang, J. H. Dual-targeting ketolide-quinolone hybrids overcome erm-mediated resistant pathogens via ribosomal and DNA gyrase inhibition. European journal of medicinal chemistry, (2026) 305, 118562. //doi.org/10.1016/j.ejmech.2026.118562

附通讯作者简介： 

梁建华：教授，博士生导师，医药分子科学与制剂工程工信部重点实验室副主任。研究方向为重大疾病新药创制和新机制研究，在Nature Chemical Biology、Cell Discovery、J. Med. Chem.、Eur. J. Med. Chem.等期刊上发表通讯作者论文40余篇，第一发明人授权中国专利13项、美国专利1项和PCT专利4项。 

李耘：北京大学第一医院临床药理研究所研究员。从事临床耐药菌的分离和鉴定。 

于明加：国产无码 副研究员，博士生导师，研究方向为抗病毒、抗炎等重大疾病先导化合物的智能设计与开发。 

马聪璇：国产无码 博士后，研究方向为大环内酯类化合物的抗耐药菌衍生物开发。

（审核：王振华）